양극성 장애 환자에서 다유전성 점수와 콜린성 및 글루타메이트성 경로와 리튬 치료 반응의 연관성

분자정신의학(2023)이 기사 인용

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리튬은 전 세계 인구의 약 1%에 영향을 미치는 심각한 장애 정신 건강 장애인 양극성 장애(BD)의 1차 치료제로 간주됩니다. 그럼에도 불구하고 리튬은 일관되게 효과적이지 않으며 환자의 30%만이 치료에 호의적인 반응을 보입니다. 양극성 장애 환자에게 맞춤형 치료 옵션을 제공하려면 다유전성 점수와 같은 예측 바이오마커를 식별하는 것이 필수적입니다. 이 연구에서 우리는 BD 환자의 리튬 치료 반응(Li+PGS)에 대한 다유전자 점수를 개발했습니다. 리튬의 가능한 분자 작용 메커니즘에 대한 추가 통찰력을 얻기 위해 우리는 게놈 전체의 유전자 기반 분석을 수행했습니다. 베이지안 회귀 및 연속 수축 사전을 통합하는 방법을 통해 다유전자 점수 모델링을 사용하여 Li+PGS는 국제 리튬 유전학 컨소시엄 코호트(ConLi+Gen: N = 2367)에서 개발되었으며 결합된 PsyCourse(N = 89) 및 BipoLife에서 복제되었습니다. (N = 102) 연구. 연속 ALDA 척도로 정의된 Li+PGS와 리튬 치료 반응의 연관성과 범주형 결과(좋은 반응 대 나쁜 반응)는 회귀 모델을 사용하여 테스트되었으며 각각은 연령, 성별 및 처음 4개의 유전적 공변량에 대해 조정되었습니다. 주요 구성 요소. 통계적 유의성은 P < 0.05에서 결정되었습니다. Li+PGS는 범주형(P = 9.8 × 10-12, R2 = 1.9%) 및 연속형(P = 6.4 × 10-9, R2 = 2.6%) 모두에서 ConLi+Gen 코호트의 리튬 치료 반응과 긍정적으로 연관되어 있었습니다. ) 결과. 위험 분포에서 첫 번째 십분위의 양극성 장애 환자와 비교하여, 10번째 십분위의 개인은 리튬에 호의적으로 반응할 확률이 3.47배(95%CI: 2.22~5.47) 더 높았습니다. 결과는 범주형 치료 결과(P = 3.9 × 10-4, R2 = 0.9%)에 대해 독립적인 코호트에서 복제되었지만 연속 결과(P = 0.13)에 대해서는 복제되지 않았습니다. 유전자 기반 분석을 통해 글루타메이트와 아세틸콜린에 의해 제어되는 생물학적 경로가 풍부한 36개의 후보 유전자가 밝혀졌습니다. Li+PGS는 치료 반응에 따라 양극성 장애 환자를 분류할 수 있어 약물유전체학 테스트 전략 개발에 유용할 수 있습니다.

양극성 장애(BD)는 전 세계 인구의 1% 이상에 영향을 미치는 심각하고 종종 장애를 일으키는 정신 건강 장애로, 우울증과 조증이 재발하는 것이 특징입니다[1]. BD는 2017년에 930만 장애 조정 수명(DALY)을 차지했으며 사회와 의료 시스템에 상당한 사회적, 경제적 부담을 부과합니다[2, 3]. BD는 심각한 신체 및 정신적 동반질환[1] 및 자살 위험 증가[4]와 관련이 있습니다.

1949년 리튬의 기분 안정 특성이 발견된 이후[5], BD 환자의 1차 치료법으로 널리 사용되어 왔습니다[6, 7]. 리튬은 질병의 급성 에피소드를 치료하는 데 효과적이며 조증과 우울증의 향후 재발 위험을 줄입니다[8]. 또한 자살 위험을 줄이는 것으로 나타났습니다 [9]. 이러한 장점에도 불구하고 리튬의 효능은 매우 다양하여 치료받은 환자의 약 30%가 좋은 반응을 보인 반면, 30% 이상은 전혀 임상 반응이 없었습니다 [8, 10]. 지금까지 치료 반응에서 이러한 이질성의 원인과 예측 요인은 충분히 이해되지 않았습니다.

유전적 요인은 리튬에 대한 반응의 개인간 차이에 적어도 부분적으로 기여하는 것으로 생각됩니다 [10,11,12,13,14,15]. 지금까지 소수의 유전자 연구에서만 리튬에 대한 환자의 반응 또는 치료 관련 부작용과 관련된 특정 단일 염기 다형성(SNP) 및 후보 유전자를 확인했습니다[10, 11, 13,14,15,16]. 각각 GWAS(게놈 연관 연구) 접근 방식을 사용하여 대만 양극성 컨소시엄은 리튬 치료 반응과 관련된 GADL1의 인트론에서 SNP를 발견한 반면[17], 국제 리튬 유전학 컨소시엄(ConLi+Gen)은 염색체 상의 위치를 ​​확인했습니다. 21[10], 후속 분석에서는 인간 백혈구 항원(HLA) 영역 내에서 추가적인 변이가 발견되었습니다[14, 16]. ConLi+Gen 데이터의 유전자 발현 분석에서는 리튬 반응자 환자의 미토콘드리아 기능과 관련된 유전자의 과발현도 나타났으며, 이는 전자 수송 사슬이 리튬의 잠재적 표적으로 강조되었습니다[18].